Hacia finales de la década de 1920, apareció una recordada formación de la historia de Estudiantes con el nombre de «Los Profesores». Junto a los denominados «cinco grandes», Estudiantes fue uno de los animadores -una constante en el primer lustro del profesionalismo- y llegó a las fechas finales en las primeras ubicaciones. Hacia finales de la década de 1950, a excepción del aceptable desempeño en el Campeonato de 1957, la realidad futbolística de Estudiantes de La Plata estuvo marcada por la irregularidad. En 1935, tras la fusión con el Club Social La Plata, la institución tomó su nombre definitivo de Club Estudiantes de La Plata. Asociación Amateurs de Football, a la que Estudiantes se afiliaría en 1924, dos años antes de la definitiva fusión de asociaciones.

En 1914 repitió la destacada campaña de la temporada anterior y llegó al subcampeonato en el último torneo organizado por la FAF antes de la fusión de entidades con la Asociación Argentina de Football. Shaquille O’Neal se lesionó al poco de comenzar la temporada por una lesión en la rodilla derecha, que le obligó a perderse 42 partidos. Tras una temporada nefasta, el club vuelve a descender a Liga LEB. Ante aquellos episodios, la dirección del club fue tomada por una «Comisión Interventora» oficialista y ajena a la institución, pese a lo cual la Comisión Directiva original continuó funcionando de manera «clandestina» en la sede del Club Everton.

Dos años después, en el Metropolitano de 1979, perdió la chance de acceder al cuadrangular final por el título en la penúltima fecha, tras ser derrotado en el partido decisivo, de local y por 3-1, camisetas baloncesto nuevamente ante Independiente. En el partido decisivo, jugado el 4 de agosto en el estadio de River Plate, cayó ante San Lorenzo, 2-1, en el tiempo suplementario. Desde ese partido comenzaron las críticas a LeBron James, Dwyane Wade y Chris Bosh pero sobre todo al MVP, porque no mostraban su mejor juego. Tras la obtención del Metropolitano de 1967 y el subcampeonato en el Nacional de ese mismo año, logró disputar una nueva final, la del Metropolitano de 1968, a la cual accedió después de derrotar en semifinales a Vélez Sarsfield. La relación del mandatario con las ligas estadounidenses siempre ha sido tirantes, pero este fin de semana la escalada ha dado un paso. Sin embargo, en la penúltima fecha, Atlanta, que terminaría en la última colocación, lo derrotó sorpresivamente, 2-1, posibilitando la coronación de Boca, que esa jornada le ganó a Talleres de Remedios de Escalada.

El hecho se originó a partir de una denuncia de la CGT, tras lo cual la institución fue intervenida por problemas extradeportivos originados por disidencias políticas con el Estado nacional que presidía Juan Domingo Perón. El técnico fue quien popularizó la célebre expresión «la mirada del tigre», la que quería ver en sus jugadores, y se convirtió en símbolo del club y que dio nombre a una de sus peñas oficiales. En la Copa Libertadores 1976, integró el grupo 1 donde, tras seis partidos en la primera fase, cosechó cuatro triunfos, un empate y una derrota. Allí enfrentó a Gremio de Porto Alegre (Brasil) en uno de los partidos más recordados de la historia del club.

Copa Intercontinental. Obtuvo solo un triunfo en los cinco partidos que jugó por esta competencia, como local, frente al legendario Santos de Pelé. Frente a New York Knicks, James anotó 50 puntos, 8 rebotes y 10 asistencias, siendo el tercer jugador en hacer 50 puntos y 10 asistencias desde que la NBA y la ABA se fusionaran. Así también protagoniza el Clásico de Barrio Obrero frente a Nacional. Nacional de 1983, llegarían épocas de irregularidad para el presente futbolístico de Estudiantes. Con su muerte, La Plata cambió su nombre por el de «Eva Perón», por lo que la institución modificó su nomenclatura a «Club Estudiantes de Eva Perón», hasta 1955, cuando la ciudad volvió a su designación original.